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洁净室及相关受控环境的专业解读

在2010年2月12日卫生部发布新(xīn)版GMP并宣布3 月1 日起施行之前，我國(guó)医药行业及其主管部门，也许并不在意由中华人民(mín)共和國(guó)质量监督检验检疫总局和中國(guó)國(guó)家标准化管理(lǐ)委员会于同年1 月14 日联合发布的，一个同样与医药行业密切相关的國(guó)家标准，它就是“GB/T25915（2010）洁净室及相关受控环境”，一套 10 件的系列國(guó)家标准。國(guó)标“GB/T25915（2010）洁净室及相关受控环境”使用(yòng)翻译法，等同采用(yòng)國(guó)际标准“ISO14644洁净室及相关受控环境”；它的第 4 部分(fēn) G B /T2 591 5. 4（201 0）－设计、建造、启动等同于 ISO14644.4（2004），是一份适用(yòng)于我國(guó)航空航天、微電(diàn)子、制药、医疗器械、医疗卫生等行业产品和工艺中污染物(wù)控制的國(guó)家标准。我國(guó)新(xīn)版 GMP（2010）等效采用(yòng)欧盟 GMP指南（2009）；國(guó)标 GB/T25915（2010）等同采用(yòng)國(guó)际标准 ISO14644（2004）。新(xīn)版GMP 和GB/T25915 这两份國(guó)家法规和國(guó)家标准,，都准确传递了当今國(guó)际制药行业对药品生产环境污染控制的要求。以无菌药品生产环境空气洁净度為(wèi)例，欧盟（EU）、世界卫生组织（WHO）采用(yòng) ABCD模式，美國(guó)（FDA）和國(guó)际标准化组织（ISO延续 FS209 标准采用(yòng) ACD 模式（表 1）延续 FS209 标准采用(yòng) ACD 模式（表 1）

关于这两种看似不同的模式，欧盟 GMP 指南（2009）引言中有(yǒu)一段耐人寻味的表述：“本指南无意成為(wèi)任何新(xīn)概念或新(xīn)技术发展的障碍，如果通过验证并证明所用(yòng)方法能(néng)达到至少与本指南所述方法等价的质量保证水平，也应予以认同（TheGuide is not intended to place any restraint upon thedevelopment of any new concepts or new technologieswhich have been validated and which provide a level of Quality Assurance at least equivalent to those set out in this Guide）”。同时，它还明确表达“药品多(duō)年来按 GMP 要求生产，没有(yǒu)执行 ISO 的标准。企业可(kě)自行决定采用(yòng)ISO标准作為(wèi)实施制药领域质量體(tǐ)系的一种手段（The manufacture of medicinal products has for many years taken place in accordance withguidelines for GMP and the manufacture of medicinalproducts is not implement by ISO standards. Harmo-nized standards as adopted by the ISO may be used atindustry’s discretion as a tool for implementing a quality system in the pharmaceutical sector）”。    

同样，FDA 的指南文(wén)件也有(yǒu)类似内容的表述，足见这两种模式在國(guó)际制药行业的互认和共容。欧盟GMP指南与ISO14644.4 在控制方法上的差异，并不说明它们在控制水平上的差距。國(guó)际制药企业在实施时可(kě)自行选用(yòng)，无须厚此薄彼，只要认真执行都能(néng)达到同样的质量保证水平。因此，美國(guó)制药企业产品无需按欧盟的ABCD模式方可(kě)进入欧盟國(guó)家；同样欧盟制药企业产品也没有(yǒu)必要改成FDA 的ACD 模式才能(néng)进入美國(guó)市场。可(kě)是，当这两项國(guó)际标准演变成我國(guó)的法规和标准时，我國(guó)的制药企业就没有(yǒu)这么幸运。因為(wèi)我國(guó)新(xīn)版GMP在等效采用(yòng)欧盟GMP指南时，删除了欧盟GMP指南的这段“提示”。新(xīn)版 GMP 发布前，我國(guó)以往 GMP中无菌药品生产环境的空气洁净度标准基本采用(yòng)ACD 模式。客观上，我國(guó)历版 GMP 内容和企业执行力度都与國(guó)际要求存在一定差距，追其原因错综复杂，我國(guó)无论在认知理(lǐ)念、综合國(guó)力、技术水平等方面都无法与國(guó)外发达國(guó)家相比，即使照搬照套國(guó)外 GMP，也不能(néng)起到立竿见影的效果。如果新(xīn)版 GMP 能(néng)根据國(guó)情吸纳欧盟 GMP 指南的宽容，大多(duō)数企业可(kě)在原有(yǒu)基础上进行填平补齐的改造，而无需如今伤筋动骨式的重建。这无论对國(guó)家还是对企业，都是值得深思的大事。

新(xīn)版 GMP 是强制执行的國(guó)家行政法规，是制药企业认证检查的唯一标准，得不到认证证书，企业必须关停并转；而B/T25915 是國(guó)家推荐标准，又(yòu)无相应检查颁证手段，自然无法与新(xīn)版GMP相提并论。出现如此问题，并不说明这两项标准的水平差距，而是國(guó)家行政制度、权力上的失衡，需要由政府有(yǒu)关部门采取措施予以弥合修补。GB/T 25915.4（2010）－设计、建造、启动，即 ISO14644.4 的附录 B，提出了无菌产品在颗粒物(wù)和微生物(wù)受控的洁净區(qū)内无菌灌装線(xiàn)上灌装的空气洁净度等级要求（表 2 ）。

表2中值得我们注意的 ，一是空气洁净度等级的占有(yǒu)状态应在设计前由业主和设计人员事先商(shāng)议确定。这是 ISO14644 系列标准在定义“动态”、“静态”时的一贯主张，因為(wèi)各种占用(yòng)状态都有(yǒu)它的使用(yòng)价值，不能(néng)简单地以使用(yòng)何种“占用(yòng)状态”来评判标准的孰高孰低。受无菌药品灌装線(xiàn)上人员操作、设备性能(néng)、生产运行等因素影响，单向流罩下的空气洁净度往往难以测准，為(wèi)确保测试状态的稳定性和判断结果的可(kě)比性，日本把测试要求原则上定為(wèi)“静态”，也有(yǒu)國(guó)家规定动态检测范围不包括操作点或发尘点60 cm以内的區(qū)域。我们不能(néng)单凭这些规定就此认定这些國(guó)家GMP 要求比欧盟GMP 低；二是强调单向流风速要由具體(tǐ)应用(yòng)因素决定，给出的范围是大于 0.2 m/s，因為(wèi)受保护对象要求的不同、操作状态（人员、设备、工艺、温度等）的差异，风速可(kě)在大于 0.2 m/s 的前提下调节，而不是一律“0.36 m/s~0.54 m/s”。根据 GB/T 25915.3 单向流罩风速测点一般定在过滤器出风面150 mm~300mm 处。新(xīn)版 GMP 要求的单向流风速是指工作區(qū)，它与出风口的距离至少為(wèi)2 m~2.5 m，通常工作區(qū)风速為(wèi)单向流罩出口风速的 60%~65%，因此出风口风速将遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.36m/s- 0.54m/s才能(néng)满足工作區(qū)需要；三是為(wèi)确保操作人员不受特殊药品危险性的影响，也為(wèi)彻底排除操作人员对无菌灌装环境的干扰，建议采用(yòng)隔离方式，如“干预受限（限制进入）的屏障系统（Restrictive Access BarrierS y s t e m ，简称 R A B S ）”

GB/T25915.4（2010）有(yǒu)着与新(xīn)版 GMP 同样的控制理(lǐ)念，都為(wèi)了有(yǒu)效控制药品生产环境的污染。图 1 是 GB/T25915.2010）的层式污染控制概念。工艺核心區(qū)（与环境发生交互作用(yòng)的工艺位置）所在的區(qū)域為(wèi)洁净區(qū)，是洁净室中受控最严的部分(fēn)，空气洁净度等级為(wèi)单向流100 级（即ISO 5 级，欧盟 A 级）。出于经济、技术和运行等方面的原因，要尽量减小(xiǎo)最高洁净度區(qū)域的范围。洁净區(qū)通常采用(yòng)密闭式（如 RABS），或由洁净度较低的外部區(qū)域－洁净室（1 万级，即 ISO7 级）包围。相邻區(qū)域间的人流、物(wù)流进入工艺核心區(qū)时，会增加传播污染的风险，因此应特别注意人流和物(wù)流的布局细节与管理(lǐ)，这就是层式污染控制的基本概念。

与 GB/T25915.4（2010）不同的是新(xīn)版GMP将包围洁净區(qū)的外部區(qū)域（洁净室）的空气洁净度等级设定為(wèi)B级，所谓B级是静态控制时相同于A 级（单向流 100 级）的静态，动态控制时相同于 C 级（1 万级）的静态。GB/T 25915.4（2010）和新(xīn)版 GMP 都认為(wèi)无菌灌装線(xiàn)外部區(qū)域（洁净室）空气洁净度等级应低于工艺核心區(qū)（洁净區(qū)），至于低多(duō)少，是1 万级还是B 级？这是可(kě)探讨的學(xué)术问题，不应成為(wèi)判定标准高低的分(fēn)界線(xiàn)。國(guó)内外实践证明，背景设置為(wèi)1 万级或B 级，都能(néng)保护无菌药品的生产环境，我们应从分(fēn)析影响无菌灌装線(xiàn)的环境因素着手，寻找控制污染源的途径，才能(néng)最终确保无菌生产环境。

从人们开始接受并应用(yòng)洁净技术时就发现，人是洁净室最大的污染源。以微粒和微生物(wù)為(wèi)污染物(wù)控制对象的制药生产，大量测试数据和生产实践告诫我们，人员（生产、检验、管理(lǐ)、维修）因素无时无刻不在干扰药品生产。图2 显示人员在单向流下操作导致气流粒子污染。此刻，保护性的单向流变成污染物(wù)的载體(tǐ)，直接影响被保护的产品。此时气流速度越大，则污染程度越大。图3 為(wèi)冻干剂装料时，单向流罩下垂直和水平气流相互冲突，

形成紊流，紊流气流会在较長(cháng)时间里产生悬浮污染。

不言而喻，人是无菌灌装过程中影响最大的环境因素。為(wèi)此，实现无菌灌装环境控制的技术要点是：（1）将人员从无菌环境隔离，从根本上排除人的干扰；（2）采取局部隔离无菌环境 （如R A B S 等）；（3 ）即便如此仍需限制人员对无菌产品的干预；（4）生产运行中不让人员进入无菌环境。不解决人对无菌环境干扰问题，大幅度提高无菌药品生产線(xiàn)外部區(qū)域空气洁净度等级，效果也不会明显。

必须强调，医药工程设计中空气净化措施只是控制洁净室微生物(wù)的手段之一，这些措施只能(néng)控制通过空气途径传播的微生物(wù)污染，对表面对象微生物(wù)的生物(wù)污染以及化學(xué)污染都无能(néng)為(wèi)力，药品生产使用(yòng)的设备、设施、容器具、物(wù)料、包装材料等沾附的微生物(wù)、化學(xué)品，以及生产、管理(lǐ)人员携带的微生物(wù)，只有(yǒu)采用(yòng)清场、清洗、消毒、灭菌等措施，任何级别的净化空调都无法替代。

近年来國(guó)外对空气净化的滤菌效果提出质疑。数据表明 1 台 1 m2高效过滤器，在 0.45 m/s 流速下 1 h 可(kě)能(néng)漏过去的细菌约 1620 cfu，8 h 就高达12960 cfu。在适合微生物(wù)生長(cháng)的环境下，它们还会以几何级数疯長(cháng)。仅采用(yòng)高效过滤器营造无菌环境真的安全可(kě)靠吗？空气洁净技术的核心是过滤技术，并不包括消毒杀菌和控制化學(xué)污染。新(xīn)版GMP对动态环境空气无菌品质要求提出了严格的控制指标,，然而，单纯的传统空气洁净技术与管理(lǐ)难以实现动态A级要求。國(guó)外关于空气无菌净化技术的新(xīn)发展，為(wèi)我们实现动态A 级生产环境提供了新(xīn)思路，如管道紫外杀菌技术、光催化离子杀菌技术、低温等离子技术以及种种物(wù)理(lǐ)和化學(xué)复合杀菌技术等，不但可(kě)有(yǒu)效杀灭空气中的微生物(wù)，满足动态A级微生物(wù)控制指标，提升制药企业药品生产环境的无菌水平，而且对表面微生物(wù)和化學(xué)污染同样能(néng)取得满意的效果。如果制药企业的 GMP 改造，不在空气无菌净化技术上采取措施，继续走传统空气洁

净技术老路，将会大大浪费洁净室建设费用(yòng)和运行成 本 。

國(guó)标 GB/T 25915.4（2010）的内容包括规划和设计、建造和启动、检测和验收、文(wén)件等方面要求，涵盖工程建设的全过程，对我國(guó)医药行业尤為(wèi)重要。药品生产实施 GMP 是一项系统工程，為(wèi)药品生产提供符合 GMP 要求的厂房设施是企业实施G M P 的先决条件。因此，医药工程项目必须按GMP 要求实施规范管理(lǐ)，才能(néng)為(wèi)企业实施 GMP提供可(kě)靠保障。近年来國(guó)外针对医药工程项目的规范化管理(lǐ)，一项新(xīn)的管理(lǐ)规范― ― GEP已在一些发达

國(guó)家悄然问世。GEP（医药工程质量管理(lǐ)规范）是Good Engineering Practice 的缩写，是与GMP配套的药品生产管理(lǐ)文(wén)件。它的宗旨是“将已确立的工程设计方案和标准应用(yòng)于项目的整个生命周期中，提供合适成本的解决方案”。我國(guó)至今尚无这方面的规范，工程项目大多(duō)由企业凭经验自行管理(lǐ)，主要依据是各类相关的國(guó)家标准，缺乏系统性、协调性。

國(guó)标 GB/T 25915.4（2010）的发布，為(wèi)工程项目规划、设计、施工、试車(chē)、检测、验收等环节的规范化管理(lǐ)填补了空白，國(guó)标所附的大量资料性附录，如“设施的验收”、“设施的布局”、“建造和材料”、“洁净室的环境控制”、“待需方/ 用(yòng)户与供方/ 设计方商(shāng)定的补充技术要求”等，為(wèi)项目的工程设计、采購(gòu)供应、施工安装、试車(chē)验收、工程进度、技术质量、安全环保、资金运作、部门协调等提供了详尽的规范要求，制药企业应自觉以國(guó)标GB/T 25915為(wèi)准绳，并据此制订医药工程项目的GEP，确保工程项目符合 GMP 要求。

國(guó)标GB/T 25915系列标准反映了当今國(guó)际“洁净室及相关受控环境 ”的新(xīn)概念、新(xīn)思路和新(xīn)方法，是指导我國(guó)各行各业洁净技术的规范性文(wén)件，必将成為(wèi)我國(guó)洁净技术蓬勃发展的新(xīn)起点。