生物(wù)制药洁净車(chē)间净化空调系统的调试及测定方法

以制药洁净車(chē)间净化空调系统為(wèi)研究对象，给出了系统风量、压差的调试方法以及洁净度的测定方法。分(fēn)析其调试与测定过程中出现的问题，结合生产工艺特殊性提出相应的解决方案和建议，以期為(wèi)相关生物(wù)制药厂净化空调系统的设计、施工、调试等提供借鉴和参考。

药品是用(yòng)于预防、治疗疾病的商(shāng)品，其质量直接关系到人體(tǐ)健康。一些药品在生产过程中如果受到微生物(wù)、尘粒的污染或交叉污染，会引起很(hěn)大的危害。1965～1966 年间瑞典曾发生甲状腺药片沙门杆菌污染事故，突发性沙门杆菌患者多(duō)达 206人[1]。而 SARS 病毒的气溶胶传播特性让人们真正意识到空气洁净技术的重要性[2]，2002 年 11 月 6日首例严重急性呼吸综合症患者在广东省中山(shān)市被发现，到 2003 年 8 月 7 日，疫情已经扩展到 34

个國(guó)家和地區(qū)，累计疑似病例 8437 例，916 人死亡，给许多(duō)國(guó)家和地區(qū)造成了巨大的经济损失[3]，也将國(guó)家生物(wù)安全领域研究和实验装备领域研究提升到战略高度（我國(guó)空调洁净行业起步晚）[4]。生物(wù)制药行业对生产环境中的洁净度、风速、各房间之间的压差和温湿度等均有(yǒu)严格的要求，净化空调能(néng)否调节出达到生产要求的空气参数是决定药品质量最关键的因素之一。本文(wén)就西安某生物(wù)制药有(yǒu)限公司新(xīn)建制药厂房净化空调调试中遇到的一些问题做出分(fēn)析，并给出相应的解决方法和建议，以期為(wèi)制药厂和其他(tā)净化空调系统的设计、施工、调试等提供依据。

1 项目背景与净化空调系统概况

1.1 项目背景

该生物(wù)制药厂是高纯化口蹄疫灭活疫苗的定点生产企业，生物(wù)安全水平将严格按照國(guó)内动物(wù)生物(wù)安全三级实验室的规范设计和建设（根据感染性生物(wù)因子对个體(tǐ)和群體(tǐ)的危害程度和采取的防护措施，世界卫生组织将其分(fēn)為(wèi)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级[5]）。该制药公司药品生产車(chē)间主要包括口蹄疫生产車(chē)间、动力中心、污水处理(lǐ)站以及周边辅助用(yòng)房。車(chē)间長(cháng)约 150m，宽约 62m，建筑面积约 9000ｍ2，地上一层為(wèi)综合生产車(chē)间，二层為(wèi)钢制平台，用(yòng)来放置空调机组，净化空调面积约為(wèi) 6000ｍ2。整个生产車(chē)间的安装材料均按照國(guó)家《药品生产质量管理(lǐ)

规范》[6]的要求选取，地面采用(yòng)环氧树脂自流坪，墙角均是圆弧角，墙體(tǐ)和吊顶均采用(yòng)双面玻镁岩棉彩钢板，正压區(qū)门采用(yòng)普通钢制门，负压區(qū)门采用(yòng)不锈钢气密门，传递窗采用(yòng)電(diàn)子互锁装置。車(chē)间生产區(qū)内缓冲、更衣、实验區(qū)走廊、灭菌后室、气锁、无菌间、微生物(wù)检验、细胞制备间设计洁净度等级為(wèi) B 级，气锁、前室、更洁净衣、走廊、配液、配液预留房间设计洁净度等级為(wèi) C 级，其余辅助用(yòng)房洁净度等级均设计為(wèi) D 级。内外设计参数见表 1。

1.2 净化空调系统概况

根据 GMP（Good Manufacturing Practice）以及口蹄疫灭活疫苗生产車(chē)间内各房间生产工艺的要求，為(wèi)避免污染和交叉污染，药品生产車(chē)间共设计了 18 个净化空调系统。对于浓缩间、种毒间、离心间等负压核心區(qū)域采用(yòng)直流处理(lǐ)方案，即全新(xīn)风处理(lǐ)方案。对于灌装间、乳化间、更衣间等正压區(qū)域采用(yòng)一次回风处理(lǐ)方案。車(chē)间内除清洁走廊和污物(wù)走廊外，生产車(chē)间的各功能(néng)房间均采用(yòng)顶送下侧回（排）风的方式，回（排）风口安装在回风夹墙上，气流以不均匀的速度呈不平行流动，不断稀释室内空气将污染物(wù)逐渐排出。本文(wén)选取种毒间、离心间、毒种制备间以及相关辅助房间中设置的AHU103 系统（系统流程示意图如图 1 所示）為(wèi)例，分(fēn)析讨论其调试与测定过程中出现的问题与解决方法。需要注意的是净化空调过滤器位置一定要按照规范要求放置，不可(kě)贪图方便随意放置，延安某药厂的片剂車(chē)间空调系统的高效段没有(yǒu)按规范设置在系统末端，而是设置在空调机组送风机的正压出风段，导致片剂車(chē)间的高效过滤器更换频繁[7]。

2 净化空调系统的调试与分(fēn)析

2.1 风量调试

2.1.1 系统风量调试

开机调试前要检查环路中阀门的开度以及安装是否正确，保证手动对开多(duō)叶调节阀、電(diàn)动对开多(duō)叶调节阀、手动生物(wù)密闭阀、電(diàn)动生物(wù)密闭阀、文(wén)丘里变/定风量阀处于全开状态。开机后空调机组先以低频运行，AHU103 系统送风机频率设為(wèi)35Hz，排风机设為(wèi) 30Hz，目的是為(wèi)了防止环路不通顺，导致风管变形，如止回阀安装方向相反，导致空调机组受压变形或者风管变形。检查环路通畅方法為(wèi)：采用(yòng)手持压力表测量关键部位的压力，如风机出口段压力或者风量测定孔压力或袋进袋出送排风压力；然后升高风机频率满足设计风量，工程中在风管（新(xīn)、送、排）设有(yǒu)风量测定孔，利用(yòng)手持风速仪测量新(xīn)、送、排主风道的风量确定相应的风机频率。

2.1.2 房间风量调试

利用(yòng) TSI 风量罩测量房间风量，若发现所有(yǒu)房间风量整體(tǐ)偏小(xiǎo)或者偏大，可(kě)升频或降频来满足风量要求。每个房间的风量主要依靠送风支管上的手动阀进行调节，而在靠近干管前端部分(fēn)的房间，如果上述方法满足不了，可(kě)利用(yòng)文(wén)丘里式定风量阀进行调节，如房间设计风量為(wèi) 200m3/h，若实际送风量达到 500m³/h，此时只使用(yòng)手动阀调节会产生很(hěn)大的噪声，应与文(wén)丘里式定风量调节阀相结合，提高支管阻力，既满足风量要求又(yòu)不会产生噪音。个别房间面积较大分(fēn)口布置较多(duō)，其风口布置如图2（a）所示，在调试过程中会出现风口 1 和 2 呈负压气流倒灌，而风口 3 和 4 风量很(hěn)大，房间气流组织不均匀，解决方法為(wèi)：在风管四通处加入导流片，并调节风口阀门开度，如图 2（b）所示。

2.2 压差调试

2.2.1 压差调试原则

洁净室应根据功能(néng)需求保持一定的压力。相邻不同级别洁净室静压差不少于 5Pa；洁净室（區(qū)）与非洁净室（區(qū)）静压差不少于 10Pa；洁净室（區(qū)）与室外静压差不少于 15Pa[2]。在本工程中采用(yòng)人工手持压力表与数显式压力传感器终端遠(yuǎn)程控制相结合的方式进行压差调试，在调试过程中按照大區(qū)域、大房间、小(xiǎo)區(qū)域、小(xiǎo)房间的顺序进行，调节房间压力时主要靠调节房间的回、排风的风量，送风量基本不再改变。

2.2.2 压差调试问题与解决方法

AHU103 系统每个房间的送风管上安装文(wén)丘里式变风量阀（反应时间<1s），在房间的排风管上安装文(wén)丘里式定风量阀，这两种阀门的安装，一方面可(kě)以在房间门窗开启时以最快的速度调节文(wén)丘里式变风量阀，保证压差在设定时的状态；另一方面，随着空调系统的运行，空调机组以及风管系统中的过滤器等局部构件的阻力增加导致风量减小(xiǎo)，文(wén)丘里式变风量阀能(néng)自动控制阀门来调节风量，确保房间压差的稳定性。但是这样的安装给调试增加了难度，因為(wèi)送风管上的变风量阀总会随着排风管上的定风量阀的开度变化而变化，改变房间的送风量。解决方法為(wèi)：把变风量阀设置成手动模式，保持其阀门开度不变，送风量恒定，逐渐调节房间的排风定风量阀，当房间压力接近房间设计值的±5Pa 时，再把送风变风量阀设回自动模式。文(wén)丘里阀正常工作压差范围是 150Pa～750Pa，在此状态下其反映调整时间小(xiǎo)于 3s，若超出此压差范围，则文(wén)丘里阀形同虚设。解决方法為(wèi)：利用(yòng)手持压力表测量文(wén)丘里阀两端压头，若过大，可(kě)调小(xiǎo)支路手动对开多(duō)叶调节阀开度，增加支路阻力；若过大，可(kě)调大支路手动对开多(duō)叶调节阀开度，减小(xiǎo)支路阻力。

在压差调试中还出现了排风管内负压过大而导致排风管变形的情况，该段排风管位置如图 3 所示。國(guó)外阀门开度方向是顺时针為(wèi)开，逆时针為(wèi)关，國(guó)内阀门开度方向与之相反。本工程生物(wù)密闭阀均為(wèi)进口产品，在自控接線(xiàn)时与阀门安装方向相反，阀门开度与自控界面开度相反，在调试时阀门开度方向错误导致风机端负压过大，风管被压扁或排风机无力甚至房间呈现正压（设定值為(wèi)负压）污染外部环境（这也是在风量调节过程中，风机首先要低频运行的原因）。解决办法為(wèi)：用(yòng)手持压力表测出袋进袋出两端压差，若為(wèi)正值且压力很(hěn)大则阀门 1实际处于关闭的状态，此时调整阀门 1；若测定排风主管压力接近零，则阀门 2 或 3 实际处于关闭状态，此时打开袋进袋出调整阀门 2 或 3 的方向。

2.2.3 压差调试建议

在反复的压差调试过程中总结出一条经验：排风管上的文(wén)丘里定风量阀是螺杆式，每次都需要配套的扳手进行旋转调节，而与之相邻的手动生物(wù)安全密闭阀是手柄式，直接用(yòng)手旋转手柄即可(kě)调节阀门开度，十分(fēn)方便，故在调节房间压差过程中用(yòng)手动生物(wù)安全密闭阀代替文(wén)丘里定风量阀（方法与文(wén)丘里相同），当房间压力接近房间设计值时再调节丘里定风量阀直到接近房间设计值的±5Pa，当系统房间压力调节完成后，再将手动生物(wù)安全密闭阀调至全开状态。

3 净化空调系统的测定

3.1 高效过滤器检漏

《洁净室施工及验收规范》[8]规定高效过滤器检漏需在风量调试完成后进行。可(kě)采用(yòng)全效率检漏法或扫描检漏法对高效过滤器进行检漏，全效率检漏法可(kě)检测高效过滤器的漏与不漏，要判断是安装边框漏或过滤器本身漏，还需进一步采取技术措施；扫描检漏法不但可(kě)检测出高效过滤器漏与不漏，还可(kě)检测出泄漏点的基本位置，故扫描检漏法更為(wèi)科(kē)學(xué)。但由于具有(yǒu)扫描检漏功能(néng)的高效过滤单元价格较為(wèi)昂贵，限制了其在高级别生物(wù)安全实验室高效过滤器检漏的应用(yòng)[9]。在高效过滤器的检测和验收阶段，采取了全效率检漏法并参照欧盟和美國(guó)的在位检测技术，在高效过滤器旁安装一套设施，通过 DOP 发尘手段，检测高效过滤器性能(néng)和完整性。测试时使用(yòng)一台 PAO 气溶胶发生器，使过滤器上游的气流中有(yǒu)均匀的 PAO 气溶胶分(fēn)布，连接光度计的取样管至过滤器的上游，位置一般靠近过滤器，启动气溶胶发生器和光度计，调整气溶胶发生器，使上游浓度达到 10-30μg/L，设置过滤器上游的气溶胶浓度為(wèi) 100%，用(yòng)光度计的取样口扫描过滤器的表面和周边密封，离过滤器约 2.5cm，以 2～5cm/s 的移动速度进行扫描，确保过滤器表面和密封处的泄漏率小(xiǎo)于 0.01%。目前國(guó)内对 DOP检测技术在过滤器检测方面的应用(yòng)还没有(yǒu)强制要求[10]。检测过程中通常会遇到两种情况即滤芯泄漏或者边框泄漏，解决方法為(wèi)：更换滤芯或者在边框四周打胶。在此建议高效过滤器应尽量少采用(yòng)干式密封安装，可(kě)采用(yòng)刀(dāo)口非牛顿液體(tǐ)（俗称果冻胶）液槽密封的高效过滤器或者高效过滤器与箱體(tǐ)之间采用(yòng)凝胶液槽密封和压紧的密封方式。

3.2 洁净度检测

在检测洁净度之前，要先检查围护结构的气密性。通常检测穿墙洞、气密门框、传递窗框、插座、网口、设备带、顶板接缝、地轨、壁板拼缝等易泄漏的位置。检测方法為(wèi)房间发烟法：先调节房间的压力整體(tǐ)对外界呈负压并关闭房间灯光，然后利用(yòng)手持喷雾机（柠檬酸喷雾）在易泄漏位置发烟，人员在房间里利用(yòng)手電(diàn)，对各个接缝、洞口进行检查。若发现位置泄漏解决方法為(wèi)：一般材质地方采用(yòng)打胶处理(lǐ)（道康宁密封硅胶），金属材质则采取满焊处理(lǐ)。目的在于满足负压區(qū)洁净度要求。另外房间也要反复清扫，减少大颗粒物(wù)浓度。洁净度测试是在静态的环境下进行，即设备不运行，无工作人员。检查所有(yǒu)空调设备均正常运行，并且至少运行 0.5 小(xiǎo)时以上，关闭可(kě)能(néng)影响空气洁净度的设备（层流气流模块、生物(wù)安全柜等），并且在整个测试执行过程中保持关闭状态，洁净室采样高度位于离地面 0.8m 左右的高度或位于工作面高度，采样管的長(cháng)度不得大于 1.5m。最少布点数量按照式（1）计算：

再计算所有(yǒu)点平均值的平均值，标准偏差和标准误差和置信度。其中取样点数量与置信度分(fēn)布关系见表 2。

当采样点数量不只一个且不到 10 个时，按照备注给出规程，以各点的平均粒子浓度计算总平均值，标准差和 95%置信上限，当采样点值有(yǒu) 1 个或多(duō)于 9 个时，无需计算 95%置信上限。本次采用(yòng)内置打印机的粒子计数器记录，见图 4，洁净度等级判定见表 3，由于篇幅限制，本次选取有(yǒu)代表性房间的洁净度测试数据，见表 4。

由表 4 可(kě)知洁具间、操作间、实验室在设定的换气次数下，其洁净度完全满足标准要求，為(wèi)求节能(néng)可(kě)考虑适当减少换气次数。英國(guó)两家公司的工程总部曾经一起做过关于 GMP（good manufacturepractice，药企优良生产标准）厂房 A，B，C，D级别區(qū)域的动静态洁净度测试实验[11]，结果表明，针对静态 10000 级别，动态 100000 级别的 C 级别區(qū)域，10h-1 完全可(kě)以满足要求（由于涉及到企业内部文(wén)件控制，原始报告不能(néng)提供，但可(kě)以明确的是操作人员的洁净服装能(néng)够严格按照不同级别區(qū)域的规定穿着时，10h^-1和 15h^-1 甚至 20h^-1 对于洁净度的测试结果没有(yǒu)太大不同）。

3.3 其他(tā)项目的测定

净化空调系统除了上述的测定项目外还包括：空调机组运行测试、空调机组运行模式功能(néng)确认、洁净室温湿度测定、洁净室噪音测定、洁净室照度测定、空调机组停机粒子数测定等，在这里就不一一分(fēn)析说明了。

4 结论

（1）当工程中采用(yòng)进口阀门时，在安装和自控接線(xiàn)时要注意阀门的方向，防止接反。

（2）空调机组采用(yòng)一用(yòng)一备的形式，当一个出现故障，启动另外一个确保系统恢复正常仍然需要几分(fēn)钟甚至更長(cháng)时间，制药車(chē)间在短时间内很(hěn)可(kě)能(néng)被污染或者有(yǒu)害物(wù)质扩散，可(kě)采用(yòng)热备机组形式，即两台机组都低频运行。

（3）负压區(qū)采用(yòng)全新(xīn)风系统形式，运行能(néng)耗很(hěn)大，但考虑排风中可(kě)能(néng)含有(yǒu)致病因子所以没有(yǒu)设计热回收装置，建议可(kě)采用(yòng)最适合高等生物(wù)安全实验室的液體(tǐ)循环式热回收器。

（4）调试与检测过程中很(hěn)多(duō)问题是因為(wèi)设计或者施工不合理(lǐ)造成的，所以在设计施工与调试过程中应该严格按照规范执行。